HER2 ADC暂停上市？临床进展、BD交易、上市申请全面汇总
HER2靶点是一个经典而又伟大的靶点，因为它的异常与很多疾病相关，靶向HER2的药物治疗已经至少有15种被获批上市，包括小分子抑制剂、单抗和ADC。
2023年5月15日，Byondis宣布收到FDA就SYD985用于治疗HER2阳性乳腺癌的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查，Byondis对此表示遗憾，但将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。
借此机会，我们梳理了关于HER2靶点的药物开发情况，特别是HER2 ADC的临床、BD交易、申请上市的全面布局，为各位同行提供参考。
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HER2结构与功能
乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，男性乳腺癌较为少见。随着医疗水平的提高，乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。
全球乳腺癌药物市场将从2022年的315.0亿美元增长到2023年的339.6亿美元，复合年增长率（CAGR）为7.8%，其中HER2靶向药物占比最多。乳腺癌药物市场预计在2027年达到 441.1亿美元。
HER2（erbB2）在约15%-20%的所有乳腺癌中表达，HER2+转移性乳腺癌（MBC）的5年相对生存率为37%-44%。人表皮生长因子 2 阳性（HER2+）乳腺癌的特征是 HER2/neu 癌基因扩增。
HER2属于表皮生长因子受体家族（epidermal growth factorreceptor family, ErbB family），该家族还有其它三个成员：HER1（EGFR，erbB1）、HER3（erbB3）和HER4（erbB4）。HER2是一种原癌基因，可引起癌细胞的分裂与增殖，所以HER2阳性患者（HER2过表达或扩增）需要进行针对HER2的靶向治疗，HER2阳性患者一般肿瘤分级较高，肿瘤较大，淋巴结多转移。
HER2信号通路示意图如图1所示。当配体结合时，二聚化诱导EGFR家族和HER2受体。此后的同源二聚体或异二聚体刺激一系列的信令级联。在各种信号通路中，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径是两种主要在肿瘤增殖和抗细胞凋亡中起关键作用的途径。整体信号转导过程可分为三个部分：信号输入（配体结合和二聚化）、信号处理（一系列信令级联）和信号输出（相应的细胞过程）[1]。
02
HER2在多种肿瘤适应症中高表达
HER2基因异常在膀胱癌，宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、胃肠道癌症和肺癌等多种癌症中均有表现，在乳腺癌中是最常见的，在乳腺癌中已是公认的预测因子和治疗靶点，在22%的胃癌以及28%的尿路上皮癌体现出高表达；在大约20%-30%的乳腺癌存在HER2基因的扩增或过表达（图2）。
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已上市的靶向HER2治疗的药物
HER2靶向治疗尤其是治疗性抗体是肿瘤的热门领域，包括单抗、双抗、ADC和小分子抑制剂等（图3），目前靶向HER2治疗的药物获批的超过15种。其中，罗氏制药的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物；GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；罗氏制药的恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。
全球已有四款HER2 ADC获批上市，包括Kadcyla®（T-DM1，恩美曲妥珠单抗）、Enhertu®（T-Dxd，德曲妥珠单抗）、Trodelvy和爱地希，其中爱地希是唯一一款国产HER2 ADC产品。
04
T-DM1和T-DXd的三期随机对照试验
Kadcyla®（ado-trastuzumab emtansine（T-DM1），恩美曲妥珠单抗，赫赛莱®）是由罗氏研发的第一款获批上市的HER2 ADC产品。
Enhertu® （Fam-Trastuzumab deruxtecan（T-DXd），DS-8201，德曲妥珠单抗，优赫得®）是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC。
去年NEJM杂志上报道了T-DM1和T-DXd的一项3期、多中心、开放标签和随机对照实验治疗结果[2]：
① T-DXd治疗在无进展生存期方面比T-DM1有优势。T-DXd组的无进展生存期中位数未达到（95%CI，18.5至无法估计），T-DM1组为6.8个月（95%CI，5.6~8.2）。T-DXd组12个月后无进展生存率为75.8%，而T-DM1组为34.1％（全因死亡或疾病进展风险为0.28），如图4所示。
② 在中期分析的数据截止时，使用T-DXd的患者在12个月内存活的比例为94.1%[95%CI（90.3，96.4）]，使用T-DM1的患者为85.9%（95%CI（80.9，89.7）]（图2）。治疗组之间的差异没有达到预设的显著性界限（P<0.000265），死亡危险比[0.55；95%CI（0.36，0.86），P=0.007]（图5）。
多项临床结果都表明Enhertu比Kadcyla疗效好，Enhertu对Kadcyla的销售额有很大的影响，Enhertu自上市以来，销售额逐年上升，在2022年销售额达到13.17亿美元，并且于今年2月份被NMPA获批上市，今年第一季度的销售额已达到5亿美元，预计今年销售额超过20亿美元，随着Enhertu在HER2泛瘤种治疗方面取得新的积极临床数据和不断获批新的适应症，Enhertu成为新一代ADC药物龙头或已是大势所趋。
相关阅读：“ADC“药王”：DS-8201临床研究全面梳理”“ADC神药-Enhertu对后来者的研发启示”
05
临床在研的HER2 ADC有哪些？
除了已经获批的几款HER2 ADC之外，还有很多临床在研的HER2 ADC药物（图6）。
处于研发前沿的几种抗HER2 ADC，如Enhertu®（DS-8201a）、Trastuzumab duocarmazine、RC48和ARX788等，类似于T-DM1，在乳腺癌治疗中表现出优异的抗肿瘤活性，同时，其中一部分对其他HER2+癌种也显示出显著的临床益处，具体研究如图7所示[3]。
图7. 当前研究针对 HER2 ADC的临床试验总结
06
代表性HER2 ADC介绍
6.1 SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)
SYD985 (Trastuzumab duocarmazine)是由Byondis研发的一种 HER2 靶向 ADC, 它以trastuzumab（赫赛汀）为基础，有一个可裂解的连接体-杜康霉素有效载荷，包括活性毒素烷基化DNA，药物与抗体的比例为2.4至2.8。
它的抗体部分能够与癌细胞表面的HER2靶向结合，导致ADC被细胞内化。这款ADC的有效载荷在与抗体偶联的时候处于失活状态，在连接子被水解切割后，失活的细胞毒素药物vc-seco-DUBA被激活，从而诱导DNA损伤导致肿瘤细胞死亡。
FDA于2022年7月受理了该药物的BLA申请，该药物在TULIP试验中达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，与医生选择（PC）的疗法相比可显著改善HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的PFS，SYD985组PFS为7.0个月，医生选择的疗法组PFS为4.9个月。此外，接受SYD985组的总生存期（OS）呈改善趋势。
但遗憾的，就在昨天，即2023年5月15日，Byondis宣布收到FDA就SYD985用于治疗HER2阳性乳腺癌的生物制品许可申请（BLA）发出的完整回复函（CRL）。FDA在CRL中表示，需要更多的信息来支持审批决定，这些信息也需要额外的时间来审查，Byondis表示将继续推进SYD985在欧盟和英国的上市。
6.2 SHR-A1811
SHR-A1811是由恒瑞研发的HER2 ADC产品，由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I抑制剂载荷SHR9265组成，DAR值为5.7。
本届AACR大会发布SHR-A1811治疗HER2表达/突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤中开展的临床前研究及临床Ⅰ期试验。
截至 2022 年 9 月 28 日的数据截止时间，1 pt 经历了 DLT。治疗相关不良事件（TRAEs）报告在243（97.2%）pts中。≥3 级TRAEs、严重TRAE和治疗相关死亡分别在131例（52.4%）、31例（12.4%）和3例（1.2%）分中报告。间质性肺疾病（AESI）报告在8例（3.2%）分中。
SHR-A1811、总抗体和有效载荷的暴露通常与3.2至8.0mg / kg的剂量成正比。ORR 在所有 PTS 中为 61.6%（154/250，95% CI 55.3-67.7）。在HER2阳性BC（88/108，ORR 81.5%，95% CI 72.9-88.3）、HER2-低BC（43/77，ORR 55.8%，95% CI 44.1-67.2）、尿路上皮癌（7/11）、结直肠癌（3/10）、胃/GEJ癌 （5/9）、胆道癌（5/8）、NSCLC（1/3）、子宫内膜癌（1/2）和H&N癌（1/1）。ORR的亚组分析如图8所示。所有PTS的6个月PFS率为73.9%[4]。
结果表明SHR-A1811对于HER2阳性或者低表达的乳腺癌晚期患者具有良好的缩瘤作用，在HER2阳性或者突变的其他肿瘤当中也观察到了客观缓解。
6.3 PF-06804103
PF-06804103 是由辉瑞开发的一款HER2 ADC产品，包含以下新颖的设计元素：1. 具有优化药效学特性的新型奥利他汀有效载荷，2. 可切割接头，用于优化有效载荷释放和增强抗肿瘤功效，以及3. 工程半胱氨酸位点特异性偶联方法，克服了传统偶联物的传统安全责任，并生成 DAR 为 4 的均质药物产品（图9）。
PF-06804103 显示对低 HER2 表达的乳腺癌、胃肿瘤和肺肿瘤模型的疗效增强，克服体外和体内获得性 T-DM1 耐药性以及通过增强 ADC 稳定性、药代动力学参数和降低脱靶毒性来提高安全性（图9）[5]。
6.4 UJVIRA（ZRC-3256）
UJVIRA（ZRC-3256）是首个获得DCGI批准的曲妥珠单抗美坦辛（Kadcyla）生物仿制药，可为印度人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌患者提供另一种具有成本效益的治疗选择。去年Satheesh等人在Clinical Breast Cancer的报道支持UJVIRA和Kadcyla在疗效、药代动力学、安全性和免疫原性方面的生物相似性的现有临床证据。
在印度的31个地点进行了一项 3 期、随机、开放标签、主动对照研究。共有168名患者被纳入并随机接受 UJVIRA或Kadcyla。其中，只有前50名患者被纳入药代动力学评估。UJVIRA或Kadcyla以3.6 mg/kg的剂量通过静脉输注每3周（21 天）进行8个周期或直至疾病进展或无法控制的毒性，以较早者为准。该研究评估了疗效 (ORR)、安全性、药代动力学和免疫原性（图10）。
在第 24 周结束时，UJVIRA组的ORR为37.76%，Kadcyla组为33.33%。风险差异为4.42% [-12.01, 20.85]。它达到了-15%的非劣效性边际。各组之间的药代动力学参数具有可比性。在任何治疗组中均未检测到抗药物抗体。治疗组之间在TEAE和实验室异常方面的总体安全性也具有可比性[6]。
结果表明UJVIRA和Kadcyla在疗效、安全性、药代动力学和免疫原性方面具有生物相似性。因此，UJVIRA 可能被证明是印度 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的一种具有成本效益的治疗选择。
07
国产ADC出海药物
ADC无疑是近几年最火的研究领域之一，巨大的市场和前景吸引无数药企前仆后继，关于ADC产生的交易数量和金额也在逐步上升（图11），今年就有六项ADC出海交易，包括石药集团的SYS6002、乐普生物的CMG901、映恩生物的两款ADC产品、启德医药的G01010、百力司康的BB-1701和礼新医药的LM-305，其中就有两项是HER2的ADC产品。
① 今年4月，映恩生物将HER2 ADC 产品DB-1303 license out给BioNTech。
DB-1303由抗HER2单克隆抗体、可剪切连接子和专有的拓扑异构酶I抑制剂P1003组成，在HER2阳性和HER2低表达的肿瘤模型中均表现出较强的活性及旁观者效应、良好的安全性以及较宽的治疗窗口，目前正在II期临床。
② 5月8日，百力司康与卫材就HER2 ADC产品BB-1701达成合作开发协议。
BB-1701是一种以微管抑制剂艾日布林为毒素的HER2 ADC，目前正在美国和中国进行HER2表达实体瘤的I/II期临床试验。单剂量1-5mg/kg的BB-1701能够抑制肿瘤生长，甚至是消退，在体内模型中表现出显著的肿瘤抑制效果。
小结
在靶向HER2治疗的药物领域，罗氏是最大的获利方，其单抗曲妥珠单抗到目前为止在全球的销售额超过1000亿美元，随后罗氏也开发了第一款HER2 ADC产品恩美曲妥珠单抗，去年销售额达到22.88亿美元，巨大的市场和需求吸引越来越多的药企加入进去，如阿斯利康、诺华、恒瑞、科伦药业和石药等。
ADC无疑是近几年最火的研发领域之一，产生了很多重磅交易，今年已经产生有六起ADC出海交易，其中就有两项关于HER2靶点。
全球已有四款HER2 ADC获批上市，包括恩美曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗、Trodelvy和爱地希，其中爱地希是唯一一款国产HER2 ADC产品。
双抗ADC结合了双抗和ADC的优势：相较于单抗，其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性。
近几年来，双抗ADC的开发也受到人们的重视，HER2靶点是最受欢迎双抗ADC靶点之一。但是目前还没有双抗ADC上市，期待进一步进展。
1.Quanxia Lv, Ziyuan Meng, Yuanyuan Yu, Feng Jiang, Daogang Guan, Chao Liang, Junwei Zhou, Aiping Lu and Ge Zhang, Molecular Mechanisms and Translational Therapies for Human Epidermal Receptor 2 Positive Breast Cancer, Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 2095
2.J. Cortes, S.-B. Kim, W.-P. Chung, S.-A. Im, Y.H. Park, R. Hegg, M.H. Kim, L.-M. Tseng, V. Petry, C.-F. Chung, H. Iwata, E. Hamilton, G. Curigliano, B. Xu, C.-S. Huang, J.H. Kim, J.W.Y. Chiu, J.L. Pedrini, C. Lee, Y. Liu, J. Cathcart, E. Bako, S. Verma, and S.A. Hurvitz, Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer, N Engl J Med 2022;386:1143-54.
3.Xinling Zhang, Andrew C. Huang, Fahai Chen, Hu Chen, Lele Li, Nana Kong, Wenting Luo and Jianmin Fang, Novel development strategies and challenges for anti-Her2 antibody-drug conjugates, Antibody Therapeutics, 2022, Vol. 5, No. 1 18–29.
4.https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10313
5.Edmund I. Graziani, Matthew Sung, et.al, PF-06804103, A Site-specific Anti-HER2 Antibody–Drug Conjugate for the Treatment of HER2-expressing Breast, Gastric, and Lung Cancers, Mol Cancer Ther 2020;19:2068–78
6.Satheesh Chiradoni Thungappa, Tanveer Maksud, Nirmal Raut, Rajnish Nagarkar, Ullas Batra, Sanjeev Kumar, Deven Parmar, Comparison of the Efficacy, Safety,
Pharmacokinetic and Immunogenicity of UJVIRA (ZRC-3256, Trastuzumab Emtansine) With the Kadcyla (Trastuzumab Emtansine) in the Treatment of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Randomized, Open-Label, Multicenter Study in India, Clinical Breast Cancer, Vol. 22, No. 4, 300–307
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